讓“瑞德西韋”再飛一會
“2020年3月24日，美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布消息：批準(zhǔn)認(rèn)證美國吉利德（Gilead）科學(xué)公司的Remdesivir（瑞德西韋）孤兒藥認(rèn)證，適應(yīng)癥為新型冠狀病毒病（COVID-19）。”
目前，新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019,COVID-19）正肆無忌憚的在世界蔓延，截至3月24日，世衛(wèi)組織總干事譚德塞在會上宣布，全球新冠肺炎累積確診近40萬例（國外累積確診超30萬），幾乎每個國家都已出現(xiàn)新冠肺炎病例，而且蔓延速度還在加快。從確診首例新冠肺炎到全球病例數(shù)量達(dá)到10萬花了67天時間，而達(dá)到第二個10萬僅用了11天，第三個10萬僅用了4天。這當(dāng)中除了各個國家面對新冠肺炎的態(tài)度“傲慢”之外，也和病毒檢測力度的加大以及病毒本身的特點有關(guān)。
圖1： 國外累計確診/現(xiàn)有確診（數(shù)據(jù)來源百度疫情大數(shù)據(jù)，截至2020.3.23）
研究顯示，新冠肺炎病毒是一種與SARS有高度同源性的新病毒（基因組相似性達(dá)到79.5%），而且與SARS冠狀病毒識別同樣的受體（ACE2）進(jìn)入細(xì)胞，在遺傳距離上和SARS冠狀病毒同屬SARS相關(guān)冠狀病毒種，但是它們的病原生物學(xué)特性有差異很大，分屬于兩個不同的病毒，算是SARS病毒中的兩兄弟，被命名為SARS-CoV-2。
圖2：基于SARS相關(guān)冠狀病毒全長基因組序列的系統(tǒng)發(fā)育樹（來自：Nature 579, 270–273 (2020)）
遏制病毒蔓延，除了必須做好防護(hù)和隔離措施以外，相關(guān)藥物的干預(yù)、治療以及研發(fā)至關(guān)重要。目前新冠病毒藥物或疫苗研發(fā)或臨床應(yīng)用的好消息不斷，包括國內(nèi)、國外，相信這都得益于不同科研結(jié)構(gòu)和科學(xué)家的全力介入，這都有助于更好的認(rèn)識這個病毒，并充分了解它的感染機(jī)制，從而對特效藥物的研制、臨床使用和疫苗的開發(fā)帶來指導(dǎo)性的幫助。
針對病毒的侵染細(xì)胞的過程，抗病毒藥物主要集中在病毒進(jìn)入細(xì)胞前（細(xì)胞水平），以及進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過程（基因水平），這也是科技部2月15日公布的三個用于開展三期臨床試驗治療新冠肺炎西藥（氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋）的主要抗病毒靶點，相關(guān)臨床結(jié)果將于4月27號公布。
圖3：SARS病毒侵染細(xì)胞的生活周期
而其中核苷類似物“瑞德西韋”備受關(guān)注，這不僅因為他的英文名（Remdesivir）有“人民的希望”的諧音，更因為它展現(xiàn)的廣譜的抗病毒潛力。
瑞德西韋作為一款在研藥物，目前并沒有在任何國家上市。其對新冠肺炎治療效果的報道也首先見諸于美國。2020年1月份，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）報道了美國首例確診病例在使用瑞德西韋后臨床癥狀出現(xiàn)了明顯的改善。
在新冠肺炎確診患者持續(xù)增加的現(xiàn)實之下，瑞德西韋似乎真正成為了“美國人民的希望”。
“2020年3月24日，美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布消息：批準(zhǔn)認(rèn)證美國吉利德（Gilead）科學(xué)公司的Remdesivir（瑞德西韋）孤兒藥認(rèn)證，適應(yīng)癥為新型冠狀病毒病（COVID-19）。”
所謂的孤兒藥（Orphan Drug），指一些專門用于治愈或治療/控制罕見病的藥物的稱呼，獲此認(rèn)證的研究項目可走FDA綠色通道，加速上市審批的流程。更需要注意的是，孤兒藥身份可以為制藥公司提供在該適應(yīng)癥上為期7年的市場獨(dú)占期，即7年內(nèi)任何藥廠不得仿制該藥物用于在獲批適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)行治療。
之前和大家探討過瑞德西韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其本質(zhì)上也是一種核苷類似物。它的主要機(jī)制在于在基因水平對病毒的生活周期進(jìn)行阻斷。類似物可作為一名“偽裝者”冒充核苷混入病毒遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）的合成過程，癱瘓病毒遺傳物質(zhì)的復(fù)制過程，從而產(chǎn)生抗病毒作用。 （點擊“從瑞德西韋治療病毒性疾病的療效看蟲草素未來”閱讀原文）
瑞德西韋正是作為一類腺嘌呤核苷的類似物，進(jìn)入細(xì)胞后首先被磷酸化為三磷酸核苷，成為三磷酸腺苷的類似物，欺騙關(guān)鍵性的RNA依賴性的聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），使得病毒在復(fù)制過程中將其作為普通的核苷酸加入RNA鏈中，但這時“偽裝”的核苷酸無法讓正常的RNA鏈繼續(xù)延伸完成復(fù)制，致使病毒的生命周期受阻，從而達(dá)到治療COVID-19的目的。
從瑞德西韋看另一類腺苷類似物——蟲草素
廣義來講，核苷類似物理論上講都有可能抑制病毒的復(fù)制（不管是RNA病毒還是DNA病毒，復(fù)制、遺傳都是基礎(chǔ)），從而對病毒的生命形式進(jìn)行干擾。目前己上市的及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中，核苷類化合物超過半數(shù)。但并不是所有的核苷類似物單體都具有開發(fā)成為抗病毒藥物的潛力，其中關(guān)鍵的還是不同類似物單體本身存在的不穩(wěn)定性（耐藥性）、毒性以及病毒聚合酶對類似物的識別概率。
蟲草素作為一種天然的RNA聚合酶抑制劑，是來自于蟲草屬真菌的一種具有生物活性的核苷類似物，天然蟲草素（3‘-脫氧腺苷，屬腺苷類似物）與瑞德西韋在結(jié)構(gòu)上有很多相似之處。
相較蟲草素單體而言，瑞德西韋在核苷的主體部位同時對堿基和糖基進(jìn)行了雙重修飾（堿基的碳碳鏈接和糖基的氰鍵，圖中紅色虛線圈所示），分子量也變得更大了，這都是為了增加此類藥物單體在細(xì)胞中的穩(wěn)定性和延長半衰期。
圖4：瑞德西韋與蟲草素結(jié)構(gòu)對比
說到蟲草素就難免讓人會想到冬蟲夏草，其實這兩個東西差別還是蠻大的，蟲草素是某些蟲草屬真菌的天然代謝產(chǎn)物，但其中冬蟲夏草作為蟲草屬真菌的一類，其并不會合成或者說是不能積累蟲草素。
其實，作為腺苷類似物的蟲草素具有比瑞德西韋更好的細(xì)胞吸收性（親水性能更好，分子也更小），不僅可抑制RNA依賴的聚合酶活性，還能夠抑制DNA轉(zhuǎn)錄mRNA過程中的成熟障礙，有效抑制DNA病毒的復(fù)制和成熟（流行了100多年的非洲豬瘟病毒（ASFV）就是一種獨(dú)特的雙鏈DNA病毒），最終達(dá)到抗病毒的效果。
那為什么單體的蟲草素不能作為病毒的治療藥物呢？這其實和蟲草素的性質(zhì)有關(guān)，天然蟲草素單體在沒有保護(hù)劑的情況下，在動物細(xì)胞內(nèi)會很快的被腺苷脫氨酶作用而生產(chǎn)無活性的成分，只有少部分的能夠形成有活性的三磷酸蟲草素，致使它單獨(dú)在體內(nèi)使用時無法維持一定的濃度，而這些在使用含有一定含量蟲草素的復(fù)合蟲草培養(yǎng)物中能夠得到極大的改善。
我們目前飼料目錄中的唯一的蟲草類飼料添加劑便是蟲草屬真菌——地頂孢霉培養(yǎng)物（農(nóng)業(yè)部公告第686號），一種動物能夠吃的“蟲草”。
地頂孢霉培養(yǎng)物中不僅含有蟲草素，還含有的豐富的核苷類保護(hù)成分，能夠有效的分擔(dān)蟲草素的體內(nèi)失活效應(yīng)，同時作為細(xì)胞誘導(dǎo)因子能夠有效的激活細(xì)胞腺苷激酶的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)蟲草素的磷酸化。
不僅如此，蟲草培養(yǎng)物中含有的豐富糖苷鍵類型的β-蟲草多糖以及蟲草酸等生物活性成分，能夠改善腸黏膜免疫和菌群組成，雙向調(diào)節(jié)免疫，與蟲草素形成“集團(tuán)”力量，幫助動物機(jī)體建立免疫防線，對病毒形成“從點到面”的攻擊，從而維護(hù)機(jī)體健康。
But，
不同地頂孢霉菌株，培養(yǎng)物組成及活性成分含量差異巨大！
容氏蟲草素（通用名：地頂孢霉培養(yǎng)物）是通過對野生型地頂孢霉菌株進(jìn)行超進(jìn)化定向選育，結(jié)合高通量篩選獲得的地頂孢霉專利菌株（ZL 201610571224.7），利用生物發(fā)酵實現(xiàn)生物活性物質(zhì)的高效積累，賦于天然活性結(jié)構(gòu)、全效易吸收，讓動物吃得起“好蟲草”。
本文由容大生物博士后科研工作站原創(chuàng)，僅用于學(xué)術(shù)分享，轉(zhuǎn)載請注明出處。
